解读：关于“三重催化”

什么是三重协同催化？

顾名思义，三重协同催化主要包含三种元素，三种元素耦合在一起，形成一个有机的整体，作为催化剂，作用于化学反应。

那么，三重协同催化设计的难点在哪里？

首先是元素的选择。就像排列组合那样，在一个巨大的池子里选择三种元素，有数以万计的组合形式，科学家需要从中找到“最佳配方”，这并非易事。

其次，元素越多，意味着步骤越多，越难协同。就像厨师烧菜，如果只是白煮放点盐，很简单；如果需要加入七八种调料做大餐，那就考验大厨的手艺了。调料什么时候放、放多少、加入的先后次序，都有讲究。

最后，找到可以和谐共存的三种元素还不够，化学反应不仅仅只有一条路可以走，有时候“无心插柳柳成荫”，还得让三种元素反应的路径前往按照科学家设定的目标。

这些步骤环环相扣，一步都不能出错。更不用提还要综合考虑原材料本身的经济属性、环保属性等。

所以，虽然近年来经过化学家们的不懈努力，在双重催化体系领域已经取得了巨大进展，但是三重协同催化体系的开发和应用仍旧面临着巨大的挑战。基于光氧化还原/金属/金属的三重协同催化体系鲜有报道，基于三重催化体系的不对称反应的报道更为罕见。

王兆彬，西湖大学理学院不对称催化合成实验室负责人，曾师从加州理工学院Gregory C. Fu 教授，长期从事手性小分子的不对称合成催化，致力于发展高效、可持续性的催化策略。

如同人的左右手一样，分子也存在着结构上镜像对称且不重合的对应分子，我们称这两种分子具有手性，即手性分子。

生物体中，手性物质广泛存在，并具有重要的生物学意义。高效、精准的手性合成在药物研发、材料科学、农药开发等领域具有非常重要的价值。这使得构建一套高效手性合成体系尤为关键，其中最为直接有效的方法就是不对称催化，而要实现高效便捷的不对称催化，或许就要用到上文介绍的三重协同催化体系。

王兆彬瞄准了“铬”。

铬，存在于地壳中的天然丰产金属，被发现至今已有200多年。人体必需的微量元素、不锈钢冶炼的原材料、防锈的涂层……这种金属看似陌生，实则广泛存在于我们的日常生活中。

在王兆彬团队开发的两种催化体系中，都出现了铬的身影。用铬作为催化剂，可以使化学反应发生速度快、条件温和。铬的原子半径比较小，跟氧的化学键键能相互作用比较强，可以高效转化一些含有氧的官能团；其次，铬还具有单电子转移能力，也就是说可以在反应中发生氧化还原反应，产生一个活性比较高的自由基中间体。

上文提到，三重协同催化需要三种元素，他们相互之间如何协同配合？

三种元素，就像三个孤岛，需要架设桥梁才能让原本孤立的岛屿相互联通，形成一个有机的整体。这个桥梁就是“自由基”，“桥梁”传递信号，进而可以让三种元素的催化速率保持同步。

化学分子内部通常含有多种相对惰性的化学键，这些化学键像锁链一样将分子内部的原子稳固地连接在一起。如何“剪开”惰性化学键？王兆彬团队引入了另一种元素——光。这是一种绿色、可持续的独特资源，借用可见光作为能量来源，可以从微观层面去“剪开”化学分子内部的化学键，实现分子之间的特定转化。

上文还提到，不仅要保证三种元素催化速率同步，还得要它们走设定好的路线。

高活性的自由基中间体比较活泼，有很多副反应路径，就好比桥梁上有一条主干道，但是同时有很多分岔路口。例如，在王兆彬团队手性γ-羟基羰基类化合物合成成果中，最终结果就拥有四种选择性、16种产物，团队就需要精准设计一种策略，要么传递信号，要么切断其他路径。

如何精准地只选择一种？单靠金属铬和光不够，还需要找到最适合金属的手性配体，并且加入第三种元素。王兆彬团队分别在两种催化系统中引入了金属钴和有机小分子奎宁环，至此，“完美红娘”才得以诞生。

配方一：发展了一种基于铬、钴和光氧化还原的新型三重协同催化体系。以简单易得的酰氧或者酰胺取代的1,3-丁二烯为前体，成功实现了高立体选择性的homoaldol反应。通过引入手性双噁唑啉配体，进一步实现了对映选择性反应，从而有效避免了传统方法中强碱以及当量的手性试剂的使用。

铬、钴和光氧化还原协同催化不对称Homoaldol反应

配方二：发展了一种包含铬、奎宁环和可见光的三重协同催化体系。在反应体系中，金属铬催化剂可以高效地控制反应的立体选择性，有机小分子奎宁环作为氢原子转移试剂（HAT），选择性地切断胺基α-位碳氢键，产生α-氨基自由基，同时攫取的氢原子还能促进Cr–O键的解离。光敏剂可以在光照条件下实现电子的转移。

铬、奎宁环和光氧化还原协同催化手性氨基醇合成

探索未知进而推动人类社会的发展和进步，是科学研究的根本目的。面向公众，我们的最后一问是：这些催化策略可以解决什么样的问题？

王兆彬说，这些催化体系看上去距离我们的生活十分遥远，但是它们参与的化学反应是许多药物分子合成的前道工序，开发高效、绿色、可持续的催化策略对于药物合成而言意义重大。

比如，γ-羟基羰基类化合物广泛存在于天然产物以及活性分子中，具有重要的生物学和药理学意义。此外，这类化合物也是有机合成中极为重要的中间体，例如合成在天然产物中广泛存在的γ-丁内酯类化合物。γ-丁内酯类化合物用途很广泛，是许多类化合物和药物分子的主要骨架，例如威士忌内脂，同时具有轻微的甜香奶油味，也是一种常用的食用香精。

手性β-氨基醇广泛存在于药物、农药和天然产物中，在有机合成中具有重要的用途，可用于合成拟肾上腺素药等多种手性药物；它们也是非常优秀的有机催化剂，作为手性配体应用于不对称催化。

除此之外，王兆彬团队建立的新催化反应机制，对于类似的合成化学问题同样具有借鉴意义。利用这种体系，研究团队实现了不饱和共轭双烯跟醛的还原偶联反应，继而可以拓展到其他不饱和化合物跟醛酮或者亚胺的还原反应当中，或许在其他相似的反应里也可以派上用场。

但更大的应用场景，也许还未到来。

“一项研究如果过多受到实际应用的束缚，那只能解决当下的问题。但更多无法预见的问题要在十年二十年之后才会遇到，所以基础研究有一个非常重要的价值是自由探索。”王兆彬说。

也就是说，未来改变生活的某个“巨变”，或许就源自此刻某一项不起眼的实验中。

该工作受到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、博士后面上基金、西湖大学未来产业研究中心、西湖大学高性能计算中心、西湖大学物质科学和分子科学实验平台的支持。