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我不是药神,我只是跟着大自然玩积木 | Lab Show ⑦
走进实验室
2020年03月27日
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  你玩过乐高吗?那些色彩缤纷、拥有1300多种形态的塑料积木,赋予玩家构筑微缩版世界的“造物主”能力。但你有没有想过,大自然其实才是乐高界的顶级玩家?
  一草,一木,一鸟,一虫……天地间的自然资源,都是自然界的“积木”,由此拼出了生命,拼出了美景,甚至能拼出治病养伤的药物——比如治疗皮炎的红霉素,治疗肺炎的氯霉素……


张骊駻博士


  西湖大学理学院PI张骊駻博士,对这个“搭积木”的过程充满好奇。他带领着天然产物化学生物实验室,试图破解大自然如何就地取材,创造出无数有活性、能用作药物的天然产物;进而尝试发现更多新的可被利用的天然产物,或者提高合成天然产物的效率。
  “人类使用的药物,近半数都是自然界的天然合成物,如果我们能搞清楚这个创造过程,就可以自主、高效、快速地研发出所需的药物。”张骊駻说。
  无数聪明的霉菌,成为实验室的“团宠”
  走进张骊駻的实验室,这里看似安安静静,但实际上,在你所能看到的实验台上、架子上、培养箱等仪器设备里,他的“爱宠”无处不在。
  这种名叫链霉菌的细菌,肉眼看上去圆乎乎,俱有蓝、灰、粉、绿等不同颜色的样子,有的还长着细小的绒毛——这是因为它们的“年龄”和成长的“游乐场”环境不一样。不过,不论是何种长相,当下,这些链霉菌都是实验室里的核心“宠物”,享受着独一无二的“雨露”待遇。


形态各异的链霉菌


  链霉菌的一个培养周期大约为七到十四天。在这个过程中,它们只需要躺在培养皿里,张嘴就能“吃”到黄豆粉、黑豆粉、糖类,伙食好的时候甚至还有牛肉汤粉。这些“菜谱”一般是按它们过往的喜好定制的,当然也会根据实验需求调整。


链霉菌在不同的培养液中的培养“成果”


  更舒服的是,链霉菌们还有专属摇床机。一旦“躺”进这个密闭空间里,一边享受惬意的摇摆,一边呼吸到更多的氧气。
  为什么链霉菌能在这个实验室里独得宠爱?
  还真不是张骊駻偏心,而是因为它们足够“聪明”——“链霉菌在不同的培养条件下,可以‘生产’催化出很多有用的化合物,包括我们目前正在重点研究的聚酮类化合物。”张骊駻介绍。
  一道未解之谜,和他本人差不多大
  如果链霉菌是实验室的“团宠”,那么负责生产聚酮类化合物的聚酮合成酶才是实验室里的绝对“主角”。


采样链霉菌


  链霉菌经过培养产生化合物后,经仪器分离,过滤掉不需要的其他化合物,便能得到聚酮合成酶。但是这位“大咖”,光靠眼睛,你在实验室中并找不到它们——聚酮合成酶的平均直径大小仅20纳米,需要经过电泳仪分离染色后,才能看到这些外观呈蓝色条带的“明星”。
  酶,又称酵素,是动植物、微生物细胞分泌的、具有催化能力的蛋白质。也就是说,大自然中的一种物质,若是碰上了酶,很可能会变成另一种全新的物质。这个过程,便是酶所具备的神奇的“创造力”。
  作为这个大家族的一分子,聚酮合成酶的独特之处在于,它的“创造力”特别旺盛,堪称酶界的“制造大鳄”。它所合成的天然产物,又叫聚酮化合物,有超过10000种之多,是目前已知结构和功能最为多样化的一类天然产物。聚酮化合物因其突出的生物活性,被广泛应用于药物中,红霉素就是其中之一。
  张骊駻想要搞清楚的是,这种酶为何如此高产?要知道,这道难倒化学家们的未解之谜,年纪和张骊駻本人差不多大。人们最初认识聚酮合成酶,是在25年前,当时的张骊駻还在读幼儿园。

聚酮合成酶的一种“组装线”示意图(张骊駻供图)


  红、绿、蓝、黄4种不同类型的聚酮合成酶,正在一个“工厂生产线”上依次流水“操作”,最终将产生一种“小汽车”产品,即一种天然化合物。这4种聚酮合成酶分别可以产生4种不同的化学构造组合,若对它们在“生产线”上的先后顺序作调整变换,便可以得到多种多样的天然化合物。
  “我们已经知道,聚酮合成酶的生产线,可以由3-4种不同类型的聚酮合成酶构成,每种类型的功能各不相同,可以分别通过化学反应形成各自的产物。这些产物拼装在一起,就形成最终的天然产物。”
  张骊駻打了个比方,就像拼装汽车,一条生产线上各类聚酮合成酶的产物,正犹如不同的部件——车身、内饰、轮胎、大灯等组件,把它们组装在一起,就生产出了一台完整的车。“但聚酮合成酶究竟是如何把生产线各部分的产物拼在一起、并形成最终产物的,这个关键环节还没有搞清楚。”张骊駻补充道。
  学科交叉的新技术,打开了无限想象空间
  看到这里,你也许会认为,这是一个化学家和他的化学研究。这么想就错了,张骊駻的实验室叫“天然产物化学生物实验室”,既是化学,也关乎生物。
  事实上,张骊駻之所以敢挑战聚酮合成酶这块25岁的“硬骨头”,很大程度上得益于交叉学科的发展:“从前我们单次只能研究单个对象的机理,效率低、关联性差,但现在借助大数据和基因测序技术,我们能够生成、保存和分析海量数据,比如高效地比较不同的酶的基因数据,去看他们为何能产生不同的天然化合物,从而设计出我们想要的‘天然组装线’。”


张骊駻实验室团队


  这一切,是直到近几年才得以做到的。借助这类新技术,张骊駻团队已经开始攻坚另一个感兴趣的研究方向——天然合成物的多样性:“并不是所有基因都在产生化合物的过程中发挥作用的,所以我们要去研究酶的基因,判断哪些基因更有‘希望’帮助它们产生我们所需要的产物。”
  “这个领域正处在一个非常有意思的时期,新的科学技术层出不穷,带来很多新的可能性,以前做不了的事情,现在都能做了。” 展望未来,看好这个领域的张骊駻,期待着能够在西湖大学破译更多天然合成物的谜团。
  张骊駻其人:加入西湖大学前,他在海外漂了20多年
  看到张骊駻这个名字,第一印象是复杂的笔画、迷惑的读音。因为妈妈姓马,所以取了马字旁,骊意为黑马,駻有凶悍的意思,父母希望他长成顶天立地的男子汉。
  与名字的画风不一致的是,刚刚三十而立的张骊駻,是一位说话轻缓、彬彬有礼的生物化学家。在校园里遇见他,很可能会收到他的鞠躬致意。这样的礼仪习惯,源自他在日本生活了二十多年。


张骊駻在日本长野县长大


  张骊駻出生于吉林长春,4岁时,父亲前往日本读硕士,于是举家迁往四国岛。随后他相继在爱媛县和长野县长大,在东京大学取得药学学士、硕士及博士。毕业后,他在美国哈佛大学从事博士后研究。


张骊駻拍摄的东京大学药学系建筑


  尽管一直保留着中国国籍,但从小漂在海外的他,并不熟悉国内科研的情况。他说,如果不是偶然间得知了西湖大学,他现在或许已经在美国从事教职。
  命运就是如此奇妙。在即将结束哈佛的博士后工作时,张骊駻偶然发现,原本也在美国波士顿地区、历任布兰迪斯大学化学系主任的邓力,加盟了一所名为“西湖大学”的中国高校。
  这是什么学校?张骊駻顺藤摸瓜地搜索资料。“发现这所年轻的大学很国际化,重视科研,同时研究员之间的交流非常开放顺畅。”他说。
  于是,2019年9月,漂泊了20多年的张骊駻回国,全职加入西湖大学理学院,担任特聘研究员。
  天然产物化学生物实验室:招生招人,不限化学专业
  无论是聚酮合成酶还是天然产物的多样性,都是张骊駻加入西湖大学后开展的新课题。眼下,他正在筹划与更多的学科“擦出火花”,包括与西湖大学的其他实验室合作更多研究项目。
  “我在博士后阶段主要关心的是天然化合物的活性和合成机理,现在我主要关注如何去进化和改造出我们想要的天然化合物。”他的新兴趣,也吸引来了一批志同道合的年轻血液。张骊駻的团队共有6位成员,平均年龄不到30岁,专业背景各异:有研究代谢工程的,也有做植物科学的。
  关于招生和选人标准,张骊駻放得很“宽”。
  “我希望学生对科研有强烈兴趣,愿意走出舒适圈,学习新鲜事物,同时能够深入思考。”由于研究课题涉及多学科,在学生的专业背景上,张骊駻也没有过多限定,“虽然化学是研究天然产物的核心和关键,但是学生的专业出身未必要化学相关的,化学可以来了再学嘛。”