芳香化合物π配位 “三部曲” ｜石航实验室最新研究成果

学术研究

石航实验室 2023年05月12日

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芳香分子真的很香吗？
过渡金属，这名字怎么听起来这么奇怪？
当过渡金属遇到芳香分子，让人意外的是……

石航在实验室

面对复杂的分子式，很多人一碰到有机化学就“头大”，但其实有机化学和我们的生活息息相关。我们生命活动的“底层逻辑”有一些就是化学规律带来的。很多药物的合成，以及日常很多材料的生产，都需要用到有机合成化学。

今天要讲的故事，发生在西湖大学石航实验室，他们在芳香环π配位催化领域有了一系列新奇发现，相关成果近日在《美国化学会志》、《德国应用化学》、《自然·通讯》发表。

故事的另一面

先从化学历史上著名的那个梦开始说起。

19世纪初，煤油灯已经开始照亮欧洲的城市。在煤油生产中，会有一种油状液体产生，当时的科学家从中分离出一种带有浓烈芳香气味的无色透明液体，并推测了它的化学构成，给它取名“氢的重碳化合物”。

其实这就是苯，由6个碳和6个氢构成，但当时没有人知道它的化学结构。碳和碳之间的成键方式很让人迷惑——在实验中，既不满足饱和键（单键）的规律，也不满足不饱和键（双键或三键）的规律。饱和键和不饱和键是有机化学里的概念。通俗的讲，碳外层有四个电子，最多的情况就是四个单键可以链接四个原子，这就是饱和状态了。而双键和三键在断成单键的情况下还可以再多加几个原子，这就叫不饱和。碳原子外层的四个电子就好像打麻将的四个位置，人数不够的时候，总也想找人来凑一凑。

但苯的化学结构困扰了人类很久，直到1865年，德国化学家凯库勒提出了单双键交替的环形结构。这种假说可以说是破天荒的，从来没有人想到过，化合物可以是环状的。1890年，庆祝苯环结构发现25周年大会在柏林举行。功成名就的凯库勒是一个善于演讲的学者，在时隔25年之后，他第一次说出了自己是如何发现苯环结构的——在苦苦思索之中，有一天在书房睡着了，梦见碳原子的长链变成长蛇，而蛇突然咬住了自己的尾巴。

演讲中，他说出了那句名言：让我们学会做梦，先生们，也许我们能因此发现真理。

这是一个激励人心的科学发现故事，流传甚广。但很少有人知道这个故事令人迷惑的另一面。实际上，奥地利物理学家、化学家洛希米特在1861年出版的小册子中，里面已经提出苯的环状化学结构，要比凯库勒早4年。而凯库勒在1862年给其学生的信中提到洛希米特关于苯分子结构的描述令人困惑，这说明凯库勒看过他的一些著作。

没有人知道，凯库勒先生在演讲中是否说谎。

当然这两位都是科学界的“大神”。凯库勒为现代化学结构理论奠定了基础，洛希米特不但提出了苯环和100多种芳香环化合物的结构，还创造了化学史上诸多第一。只是洛希米特腼腆，不爱抛头露面，很多研究成果被忽略了将近半个世纪。

苯有强烈的芳香气味，但其实它是有毒的。苯是芳香族化合物最简单最经典的代表，那什么是芳香族化合物？其实刚才说到的两位大神，对苯环结构的认识，还是片面的，故事又要反转了，且听接下来的分解。

什么是π键体系？

再说回苯环和西湖大学石航团队的研究。

尽管苯的环形结构被提出，但是用单双键来解释其实是“错误”的。其实我们很难想象电子的运动方式，并不是像月亮围绕地球那样的运动，在量子力学中，电子的出现是一种概率问题，被称为电子云。

电子云有不同的形状，有球形，哑铃型，花瓣型，分别对应s,p,d原子轨道。我们还是以碳原子为例，价电子层有一个s轨道，三个p轨道。但理论和观测又出现冲突了，比如甲烷是正四面体的结构，但一个s轨道，三个p轨道无论如何也做不到啊。为了解决这个矛盾，1931年，美国科学家鲍林等人提出杂化轨道理论，类似于“等效”的概念，后来获得了诺贝尔奖，具体在这里不做展开。

苯环同样可以用杂化理论解释，苯中的碳原子是通过sp²（一个s轨道，两个p轨道）杂化形成环状，每个碳原子剩一个未参与杂化的p轨道，它们垂直于苯分子平面而相互平行。这就是共轭的π键体系，这种π电子称为离域π电子，π轨道也称为离域轨道。

苯环的模型，上下两个黄色的“甜甜圈”就是π键，也有点像共轭的两个车轮。

拥有如此共轭的平面环体系，碳原子间成键并不是连续的单双键交替，而是被离域π电子覆盖，被称为芳香环。典型的芳香环化合物就是苯。芳香化合物中共轭环状π键的发现，不仅成为了傅克反应和亲核芳香取代等经典反应的基石，也开启了独具特色的化学转化领域。

20世纪中叶，人们发现了芳香环可以通过π键与过渡金属发生配位作用，形成类似三明治夹心结构的分子。过渡金属具有空的d轨道，通过配位作用来“接收”芳香环的π电子——配位作用就是，我出空的轨道，你出离域的电子。

更神奇的是，当π键被配位作用影响的时候，在苯环的其他化学键也会被影响。通过对这一类配位作用的研究，科学家们建立了关于芳香环-过渡金属π配合物反应的广泛体系。虽然这些研究不断推动着芳香化合物π键反应性的拓展，但催化应用却长期处于待开发状态。

西湖大学石航团队自2018年开始探索并逐步建立了π配位的催化体系，并且在近日报道了一系列代表性案例。这些最新的科研进展，揭示了如何让形色各异的试剂与芳香化合物共同围绕过渡金属中心在西湖旋转起舞。

舞曲一

一石二鸟

烷基苯是有机功能分子的重要源头化合物之一，其直接碳氢键官能化反应可以方便地提供各种复杂的结构单元，这是在有机合成领域中人们长期感兴趣的问题。团队的博士研究生邬文强、蔺云志和李运通（共同第一作者）开发了一项新颖的转化过程。通过铑催化的烷基苯与双(苯磺酰)乙烯的脱氢（3+2）环加成反应，一步完成两根碳氢键变为碳碳键，直接“缝合”两个分子成为结构复杂的并环产物。研究成果发表在期刊《美国化学会志》。

这一反应的设计灵感源自1979年斯坦福大学Trost教授开发的烯丙基钯类型的1,3-偶极体；而40余年之后，这项工作将过渡金属π配位形成偶极体的催化化学由烯烃类化合物推展到了芳烃类化合物。

此外，这是π配位活化芳香化合物领域中首例明确的氧化还原类型的催化循环，为未来进一步的探索提供了遐想的空间。

舞曲二

弱弱相亲

石航团队的博士研究生苏江和陈凯（共同第一作者）将催化反应体系进一步拓展，实现了“双弱试剂”（芳基氯代物和溴代物作为弱亲电试剂，六氟异丙醇作为弱亲核试剂）之间的芳香亲核取代反应，用于制备具有多氟取代的烷基芳基醚。研究成果发表在期刊《德国应用化学》。

通俗的讲，就是两个本来不太可能反应的化合物，在铑的π配位作用下，产生了反应。这个不太可能的事情，来自一次意外发现。在一次实验中，研究团队本来打算尝试让氯苯和甲醇反应，得到苯甲醚。在筛选不同溶剂时，他们发现在六氟异丙醇作为溶剂的时候，能观察到极小量的苯甲醚产物。考虑到反应过程中形成的一分子氯化氢可能会杀死铑催化剂，团队人员使用碳酸银作碱去吸收氯化氢，却意外发现溶剂六氟异丙醇居然参加了反应，以25%的收率得到六氟异丙基芳基醚。

这就好比本来只是陪别人去相亲，结果那边和陪同的人对上了眼，最后还结了婚。

这是一类芳香亲核取代反应，被广泛用于含芳香环结构的药物合成，比如抗抑郁类药物氯米帕明、抗抑郁药伏硫西汀等。

在这一研究中，铑催化剂的强活化作用将来源更为广泛的芳基氯（溴）代物从冷板凳上推上舞台。此外，多氟取代烷基是化合物性质变化的一个重要基团，近十年来它在小分子药物构效关系研究中被广泛应用。而本研究提供了一种在芳香化合物中引入六氟异丙氧基的化学工具。

舞曲三

步步相接

在不对称催化领域的重要挑战之一是区分两个形状和电性相似的取代基，以实现立体选择性官能团化潜手性化合物。其中，二芳基甲酮和二芳基乙烯的立体选择性氢化是一个代表性案例。由于其具有两个相似的芳香环平面，因此一直难以实现立体选择性。

石航团队的李科博士和博士研究生邬文强（共同第一作者）发展了“接力”策略，将困难的问题转变为两个简单的过程，为实现二芳基甲酮和二芳基乙烯的不对称氢化提供了一种思路：利用萘-三羰基铬配合物的选择性芳环交换将三羰基铬转移到二芳基甲酮（或乙烯）底物的一个芳香环上，将该芳香环平面变为立体的桶状结构，进而利用已知催化剂控制氢化反应的立体选择性。研究成果于近日发表在期刊《自然•通讯》。

“接力”策略的一个显著特点是包容性，即多种不对称氢化的催化剂（反应体系）都可以通过与选择性配位相结合以获得高对映选择性。未来，石航团队的下一步研究将着重探索如何将选择性配位与立体化学控制两个过程结合在一个反应体系中，以期实现更完美的双催化版本。

石航，2013年于北京大学获得有机化学博士学位，指导教师为杨震教授。2013‒2015年在美国Harvard大学Tobias Ritter教授课题组从事博后研究。其间在美国Massachusetts General Hospital（MGH）从事放射化学研究。2015‒2018年在美国Scripps研究所Jin-Quan Yu教授课题组从事博士后研究。其研究领域涉及天然产物全合成、金属有机方法学、不对称催化及F-18放射化学。2018年9月加入西湖大学理学院任特聘研究员、助理教授，2023年1月起任西湖大学理学院副教授。

课题组研究领域

1.过渡金属配合物及均相催化

2.不对称催化

3.小分子探针、功能分子合成

课题组招生、招聘

1. 博士后招聘：有机化学研究背景的博士毕业生，提供优厚个人待遇和补助（享受杭州市博后各种补贴，可自行查询或咨询）。
2. 博士生招生：欢迎关背景的（应届/往届）本科生和硕士生申请攻读西湖大学博士研究生。

3. 科研助理：化学专业硕士毕业，精通有机合成化学或有药物化学研究背景。
4. 本科生短期项目：化学专业本科生或本科毕业，如申请国外出现GAP的优秀同学。

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