近日，西湖大学郑钜圣团队、鞠峰团队与中山大学陈裕明团队合作在 Advanced Science 在线发表了题为“Human gut antibiotic resistome and progression of diabetes”的最新研究成果，这项工作不仅描绘了肠道抗生素抗性基因在1200多名中老年人群中的复杂构成，同时揭示了其与2型糖尿病进展的相关关系和因果关联，并综合解析了抗生素抗性组与肠道代谢物、细菌的关联网络和潜在的功能机制。

论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202104965

细菌的抗生素耐药性已经成为全球性的公共卫生问题，仅2019年抗生素耐药性就导致了127万人的直接死亡以及495万人的间接死亡，成为仅次于心脏病和中风的全球第三大死亡病因。人类肠道是微生物抗性基因的关键储存库，由于肠道微生物经常直接或间接地暴露于来自人类药物或食物链的抗生素压力之中，肠道成为多种抗生素抗性基因聚集的热点部位。

该研究共纳入了1210名来自广州营养与健康队列的中老年参与者，其中包括184名2型糖尿病患者以及495名糖尿病前期志愿者。该队列每三年进行一次随访，采集了丰富的纵向表型数据。通过宏基因组测序以及粪便代谢组的检测，研究团队刻画了人群中肠道抗生素抗性组的结构组成。为了探索肠道抗生素抗性基因与2型糖尿病的因果关联，研究团队进一步做了全基因组关联分析以及孟德尔随机化分析。通过创新性地构建糖尿病-抗性基因评分，结合横断面模型以及前瞻性纵向模型，研究者们分析了该评分与糖代谢表型的具体关联。

探索肠道抗生素抗性组与2型糖尿病关系的研究框架（Shuai et al., Advanced Science 2022）

该研究发现，中国中老年人群的肠道中共有19个抗生素抗性基因主型（Type）以及805个亚型（Subtype），其中17个主型和233个亚型在超过10%的人群中存在。首次揭示了抗性基因多样性与2型糖尿病的正相关关系。研究团队进一步发现基于大类或者亚型抗性基因的主成分都随着糖尿病的进展（健康对照、糖尿病前期、2型糖尿病）呈现出显著的区别。

基于LASSO模型分析，研究者们鉴定出了25个与2型糖尿病相关的抗性基因，其中Vancomycin_vanX（万古霉素抗性基因），Multidrug_emrE（多重抗性基因）， MLS_ermX（大环内酯、林可霉素类和链阳霉素类抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹诺酮类抗性基因）与2型糖尿病患病风险具有显著的正相关关系。

基于遗传学和孟德尔随机化的因果关联评价发现肠道抗生素抗性基因的丰富度（多样性指标之一）、Multidrug_emrE，以及MLS_ermX抗性基因与2型糖尿病可能具有因果关联。纵向模型则验证了糖尿病-抗性基因评分与糖代谢表型的正向关系，并可能以胰岛素抵抗的改变为主要特征。

综上所述，该研究首次全面地分析了肠道抗生素抗性组与2型糖尿病的关系，并评估了相关抗性基因与糖尿病的因果关联。新的发现也为抗生素使用和糖尿病进展之间的联系提供了机制上的见解，同时为2型糖尿病的防治提供了崭新的视角。

西湖大学郑钜圣团队博士生帅梦雷、鞠峰团队博士生张国庆、中山大学曾芳芳、以及郑钜圣团队付元庆博士为本文共同第一作者，西湖大学郑钜圣、鞠峰、中山大学陈裕明是本文的共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、西湖大学、西湖实验室以及西湖教育基金会的支持。