翻开任意一本免疫学的经典教材，在关于B淋巴细胞的章节中，往往会出现诸如“哺乳动物的B淋巴细胞是在骨髓中发育和进行中枢耐受筛选”的描述。这个教科书中的经典结论，近期被西湖大学徐和平课题组与何丹阳课题组改写了。

10月8日，西湖大学生命科学学院徐和平课题组与何丹阳课题组在Immunity杂志在线发表题为“Early developing B cells undergo negative selection by central nervous system-specific antigens in the meninges”的研究论文。研究成果揭示了一条B淋巴细胞在脑膜中进行发育和阴性筛选的全新途径（图1）。

图1. 脑膜B淋巴细胞发育与阴性筛选研究总结示意图

什么是B淋巴细胞（下称B细胞）？它在人体中发挥什么样的作用？事实上，B细胞的发现还不到60年，起初是1965年在鸡的法氏囊（Bursa of Fabricius）中发现，因此取了第一个英文字母命名为B细胞；之后于1974年B细胞在哺乳动物的骨髓中被发现。

简单理解，B细胞就是人体或者动物体内能够产生抗体的一群细胞。面对外部感染和病毒侵袭，人体最重要的武器之一就是抗体。目前，人类或者动物可以通过注射疫苗来抵抗各种传染病，这主要归功于B细胞识别出致病微生物后产生的免疫记忆和其形成的能够分泌抗体的浆细胞。

B细胞在机体面对各类致病微生物等外源物质的侵袭时，会作出相应的保护性免疫应答。然而，在B细胞的发育过程中，也会产生大量的能够对机体自身物质产生免疫反应的B细胞。就像面对外部侵略，队伍的枪口应该一致对外，结果有一部分出问题的武器朝向了自己人。因此，这类有着自身反应性的B细胞需要被及时清除，否则将会出现免疫系统攻击自身的情况。机体中存在着一套精巧的免疫耐受机制来避免这样的情况发生，B细胞发育阶段的阴性筛选就是其中非常重要的一种清除自身反应性B细胞的机制；一旦这个过程出了问题，就会引发多种自身免疫性疾病，例如多发性硬化、系统性红斑狼疮以及非常常见的类风湿性关节炎等。

此前，经典免疫学概念中，哺乳动物B细胞发育过程中的阴性筛选只在骨髓中发生，且依赖于自身抗原在骨髓中的出现。然而某些在中枢神经系统中表达的动物神经功能相关的蛋白，在骨髓当中低表达甚至不表达。那么针对这些蛋白的自身反应性的B细胞的免疫耐受是如何实现的呢？之前有一个比较合理的解释是中枢神经系统的免疫豁免。

中枢神经系统，包括大脑和脊髓，对人体来说是一个非常重要且独特的器官，传统意义上认为，中枢神经系统是免疫豁免区，也就是说，免疫系统中的免疫细胞进出中枢神经系统会受到严格的控制，不能轻易进入中枢神经系统。因此，针对中枢神经系统的自身反应性B细胞也就不能进入中枢神经系统，从而避免了攻击中枢神经系统的情况出现。然而，从2015年淋巴管在脑膜中的重新发现开始，中枢神经系统的免疫豁免概念已经不断被挑战；最近几年来，越来越多的工作证实在大脑的脑膜当中，存在着大量的各种各样的免疫细胞，包括B细胞。

那么，针对中枢神经系统中特异表达而在骨髓中不表达的蛋白的自身反应性的B细胞是如何在中枢神经系统中维持免疫耐受，从而避免自身免疫病的发生呢？这个问题引起了徐和平研究团队和何丹阳研究团队中一些科学家们的强烈兴趣，他们开始思考其可能的机制，不断进行探索尝试。

研究团队首先利用小鼠模型分析脑膜中B细胞的分子特征，结果惊奇地发现除了成熟B细胞以外，小鼠脑膜中主要含有处于早期发育阶段的B细胞，包括祖B细胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B细胞。而教科书中的经典理论认为这些早期发育B细胞在成年哺乳动物只稳定地存在于骨髓之中。

为了明确脑膜发育B细胞不是小鼠模型特有的现象，研究团队进一步分析了中国猕猴的脑膜B细胞。研究结果证实了猕猴这一高等的灵长类动物脑膜中也存在处于不同发育时期的B细胞。

经过近两年的研究，研究团队终于揭示了脑膜中存在一条保守的早期B细胞发育途径；在脑膜中识别了中枢神经系统自身抗原的发育B细胞会经过阴性筛选进而被清除，以确保形成一个无自身反应性的中枢神经系统免疫微环境。

推进人类对未知世界的认知是科学家的重要使命。徐和平课题组与何丹阳课题组的工作，修正了当前教科书中关于B淋巴细胞发育与筛选的理论知识，对于B淋巴细胞发育筛选相关基础理论的建立与完善具有重要意义。阐明脑膜B细胞发育与耐受的调控机制将为人类探索和理解多发样硬化等自身免病、颅内感染性疾病以及中枢神经系统B淋巴瘤的发病机制带来全新的角度。

西湖大学徐和平和何丹阳研究员为论文共同通讯作者，西湖大学博士研究生王琰、陈钿雨和科研助理徐的为本文共同第一作者。本项目受到科技部重点研发计划、国家自然基金委、西湖实验室以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中得到了西湖大学实验动物中心、流式平台、基因组学平台以及超算平台的大力支持。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00401-5

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西湖大学何丹阳课题组的研究兴趣在于探究免疫与神经系统之间的互作机制，在有机整合遗传学、细胞生物学和系统生物等多学科的基础上，将系统性地挖掘神经发育和疾病中的免疫调控机制。期望研究结果可以为全面理解神经发育调控网络、以及挖掘治疗认知障碍和神经退行性疾病的新靶点做出贡献。主要研究（1）包括脑膜免疫细胞和小胶质细胞在内的免疫系统在神经发育和神经系统疾病中的功能和分子机制; （2）脑-肠轴和肠道神经胶质细胞在肠内稳态和炎症中的分子与细胞网络。实验室目前有博士后、博士生和科研助理岗位，欢迎大家与我们联系！联系邮箱：hedanyang@westlake.edu.cn